Una subred orexigénica dentro del hipocampo humano

Naturaleza (2023)Cita este artículo

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Sólo recientemente se han puesto a disposición técnicas de sondeo de circuitos más específicas para informar informes anteriores que implican al hipocampo de roedores en el procesamiento del apetito orexigénico1,2,3,4. Se ha informado que esta función está mediada, al menos en parte, por aferencias del hipotalámico lateral, incluidas aquellas que involucran neuropéptidos hipotalámicos laterales orexigénicos, como la hormona concentradora de melanina5,6. Este circuito, sin embargo, sigue siendo difícil de alcanzar en los seres humanos. Aquí combinamos tractografía, electrofisiología intracraneal, potenciales evocados cortico-subcorticales e histología 3D de limpieza cerebral para identificar un circuito orexigénico que involucra el hipotálamo lateral y converge en una subregión del hipocampo. Descubrimos que la potencia de baja frecuencia está modulada por señales de alimentos con grasas dulces, y esta modulación era específica del hipocampo dorsolateral. Los análisis estructurales y funcionales de este circuito en una cohorte humana que exhibía un comportamiento alimentario desregulado revelaron una conectividad inversamente relacionada con el índice de masa corporal. En conjunto, este enfoque multimodal describe una subred orexigénica dentro del hipocampo humano implicada en la obesidad y los trastornos alimentarios relacionados.

El procesamiento del apetito orexigénico se basa en la integración de señales sensoriales, interoceptivas y hormonales para gobernar las conductas consumatorias1,7. La desregulación de este proceso conduce a una conducta alimentaria desadaptativa, como los atracones, y se asocia con la obesidad8. Los estudios en roedores han demostrado que las subpoblaciones neuronales del hipocampo responden a señales alimentarias y codifican la memoria del lugar de los alimentos1,2. Las proyecciones del hipotálamo lateral (LH) son fundamentales para esta función orexigénica del hipocampo, ya que la alteración de este circuito conduce a una conducta alimentaria desregulada5. Se encontró que estas proyecciones de LH expresan la hormona concentradora de melanina (MCH)9, un neuropéptido orexigénico que se produce en el área de LH (se refiere a la LH y sus adyacencias, incluidas partes de la zona incerta)5. Se ha informado que las neuronas de proyección que contienen MCH influyen en el valor de recompensa de los alimentos y la sobreexpresión de MCH se relaciona con el estado de obesidad10,11.

Aún no se ha examinado el circuito subyacente en el que interactúan la LH y el hipocampo, y su relevancia para el procesamiento del apetito orexigénico en humanos, que incluye el proceso impulsado por señales preorales. Aquí caracterizamos la participación estructural y funcional del hipocampo humano en el procesamiento del apetito relacionado con los alimentos.

Utilizando tractografía probabilística en datos normativos de alta resolución de la versión del Proyecto 7T Human Connectome (HCP) (n = 178), encontramos que las interconexiones (líneas de corriente) de LH definidas por tractografía convergen en la subregión del hipocampo dorsolateral (dlHPC) (Fig. 1a ). A continuación, investigamos la participación funcional de dlHPC en el procesamiento de un sabor agradable. Para abreviar, nos referimos al volumen del hipocampo fuera de la subregión dlHPC como subregión no dlHPC. Más específicamente, probamos las siguientes hipótesis: (1) la dinámica espectral de dlHPC discrimina entre señales de grasa dulce y neutrales; y (2) la dinámica espectral diferirá entre los electrodos en contacto directo con dlHPC y aquellos en contacto directo solo con la subregión que no es dlHPC. Medimos la actividad potencial de campo local (Fig. 1b) utilizando electrodos intracraneales (n = 54; 34 contactos dlHPC, 20 contactos no dlHPC) implantados en el hipocampo humano mientras los participantes (n = 9) realizaban un paradigma de tarea de incentivo de grasa dulce12 (Figura complementaria 1a). Las características demográficas y clínicas de todos los participantes se describen en la Tabla complementaria 1. En este paradigma, los individuos recibieron instrucciones durante 1 s con una imagen representativa de una solución de grasa dulce o de sabor neutro que posteriormente se entregaría para su consumo. Encontramos que la potencia de baja frecuencia normalizada por preestímulo específica de la condición (alrededor de 3 a 14 Hz, con un pico principalmente sostenido de aproximadamente 4 a 6 Hz; en adelante denominado grupo de potencia de baja frecuencia para reflejar el rango de frecuencia de este grupo). ) en el dlHPC fue significativamente mayor (P <0,05, prueba de permutación basada en grupos no paramétricos pareados, utilizando el tamaño del grupo de distribución nula para corregir comparaciones múltiples) durante la anticipación de la solución de grasa dulce en comparación con un sabor neutro (Fig. 1c) . Si bien las frecuencias más altas pueden reflejar una mayor actividad local, se cree que las frecuencias más bajas son ventajosas para enrutar información a través de áreas distantes, ya que su período más largo se adapta a la demanda temporal de velocidad de conducción a través de múltiples retrasos sinápticos13. Este perfil se observó inmediatamente después de la señal (alrededor de 110 ms) y se localizó en los contactos dentro de la subregión dlHPC (Fig. 1d, e).

a, Análisis de tractografía de datos normativos de alta resolución de 178 participantes del HCP que muestra que las interconexiones LH-área del hipocampo definidas por tractografía (es decir, líneas de corriente) convergen en el dlHPC (amarillo). b, Rastros de ejemplo de grabaciones electrofisiológicas en el dominio del tiempo del dlHPC en un individuo durante una prueba de sabor neutro (izquierda, cian) y de grasa dulce (derecha, magenta). El intervalo de tiempo mostrado incluye el período previo a la señal (-0,5 a 0 s), presentación de la señal (0-1 s), cruz de fijación (1-3 s), administración de solución (3-5 s), cruz de fijación (5- 6 s) y una parte de la duración restante de la fase de recepción/consumación de la solución (6–7,5 s). El paradigma de tarea detallado se describe en la Figura complementaria 1. c, espectrogramas de diferencia normalizados con puntuación z (solución de grasa dulce menos sabor neutro) en el dlHPC. La barra de color indica la diferencia de potencia media de la puntuación z (utilizando canales agrupados como observaciones) entre las dos condiciones en comparación con una distribución nula. Los grupos delineados (izquierda) reflejan importantes vóxeles de tiempo-frecuencia contiguos (P <0,05, pruebas de permutación basadas en grupos no paramétricos emparejados de dos lados, 1000 permutaciones, n = 34 canales) antes de la corrección para comparaciones múltiples. El mapa con umbral (derecha) muestra grupos de tiempo-frecuencia significativos después de la corrección para comparaciones múltiples utilizando el tamaño del grupo (Métodos). d, trazas de tiempo de potencia de puntuación z media de 4 a 6 Hz durante la señal (0 a 1 s) y después de la anticipación de la señal (1 a 3 s) de soluciones de grasa dulce (magenta) y de sabor neutro (cian) en el dlHPC ( arriba) y sitios del hipocampo no dlHPC (abajo). 0 sy 1 s reflejan los tiempos de presentación de imágenes cruzadas de señal y fijación, respectivamente. e, cobertura del hipocampo por participante (n = 9). Los contactos rojos indican los contactos en contacto directo con el dlHPC (subregión amarilla). Los volúmenes 3D se renderizaron utilizando DSI Studio (v.2022; disponible públicamente en https://dsi-studio.labsolver.org/).

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Investigamos más a fondo un papel potencial del grupo de energía de baja frecuencia dlHPC en el aprendizaje de la asociación señal-palatable. Nuestra hipótesis es que, si el poder del grupo codifica una asociación entre la señal visual y la recompensa apetitiva, entonces el poder aumentaría en función del número de pruebas. Esto se debe a que los participantes aprenden la asociación de la señal visual y la solución apetitiva, así como el sabor de la solución en función del número de pruebas. De hecho, el poder del grupo se correlacionó significativamente con el número de ensayos para la anticipación del artículo con grasa dulce (R = 0,102, P = 0,0021), pero no para el artículo de sabor neutro (R = 0,035, P = 0,292; Datos ampliados, figura 1a). Además, las últimas 20 pruebas tuvieron un poder de grupo significativamente mayor en comparación con las primeras 20 pruebas para la condición de grasa dulce (P = 0,014, prueba de permutación no apareada), pero no para la condición de sabor neutro (P = 0,198; datos ampliados, figura 1b). ). Estos resultados son contrarios a que el grupo de energía de baja frecuencia refleje un mero procesamiento visual. Se cree que las presentaciones repetidas de un estímulo visual conducen a la supresión de la repetición, lo que posiblemente refleja el reconocimiento de elementos antiguos versus nuevos. La supresión de repeticiones se mide como una disminución de la actividad dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) del hipocampo14,15, y en los datos de electroencefalografía invasiva del hipocampo (iEEG), se ha capturado como una disminución de la potencia gamma y un aumento de la potencia alfa (10-15 Hz) con el número de repeticiones. , que ocurre entre 600 y 1200 ms después de la presentación del estímulo16. Más bien, estos resultados apoyan la hipótesis de que este grupo temprano de energía de baja frecuencia aumenta a medida que se aprende la asociación señal-palatable.

A continuación, realizamos una serie de análisis de control para examinar más a fondo la especificidad anatómica del grupo de energía de baja frecuencia para la región dlHPC. Encontramos que ni los contactos del hipocampo no dorsolateral (Fig. 1d y Datos extendidos Fig. 2) ni las áreas visuales (occipital, temporal media; Datos extendidos Fig. 3) exhiben especificidad de condición en el grupo de potencia de baja frecuencia. Más bien, el poder reclutado según la condición específica en estas regiones varió en la dinámica espectrotemporal. La ausencia del grupo de energía de baja frecuencia en las áreas visuales respalda aún más la idea de que este grupo no admite un mero procesamiento visual genérico. En la condición no dlHPC, la especificidad de la condición estaba en un rango de frecuencia máxima (alrededor de 7 a 12 Hz) y un intervalo de tiempo (posterior a la señal, durante el cruce de fijación) diferentes, y la potencia en este rango fue mayor en la condición de sabor neutro ( Datos ampliados (Figs. 4 y 5). Es posible que la respuesta inmediata observada en el dlHPC refleje la asociación de sabor gratificante de señal aprendida, mientras que la respuesta tardía no dlHPC refleje la anticipación de la próxima entrega de la solución o refleje la dinámica neuronal subyacente a la preparación para el consumo.

Luego probamos la especificidad del grupo de energía de baja frecuencia para la anticipación de recompensa relacionada con los alimentos. La anticipación de una recompensa en un contexto diferente no provocó el grupo de energía de baja frecuencia dlHPC específico de la condición. Más específicamente, las señales visuales en una tarea diferente, el paradigma de la tarea de retraso del incentivo monetario17 (Figura 1b complementaria), que indica la recepción de una ganancia o pérdida monetaria (anticipación de recompensa monetaria y anticipación de pérdida monetaria, respectivamente), no provocaron un mayor poder en el nivel bajo. -grupo de frecuencia en el dlHPC en comparación con recepción cero (ganancia versus sin ganancia y pérdida versus sin pérdida) (Datos ampliados, figuras 6 y 7). Es importante destacar que, al utilizar estos dos paradigmas de tareas y las dos subdivisiones del hipocampo (dlHPC y no dlHPC), encontramos una doble disociación mediante la cual dos paradigmas de tareas plantean demandas de procesamiento diferentes en dos subredes disociables dentro del hipocampo humano. Específicamente, a diferencia del procesamiento no dlHPC de un aumento retardado en la potencia de baja frecuencia para artículos de sabor neutro en el paradigma de la tarea de incentivo de grasa dulce, los aumentos tempranos y robustos en la potencia de baja frecuencia tanto para la anticipación de la ganancia como de la pérdida de dinero Se observaron recompensas (Datos ampliados, figura 8). En conjunto, estos resultados hablan de la especificidad anatómica del dlHPC como un nodo de subred orexigénica y de la especificidad del grupo de energía de baja frecuencia en esta región para el procesamiento del apetito relacionado con los alimentos.

Dado que la tractografía sólo permite una evaluación indirecta de las interconexiones y no puede evaluar la naturaleza monosináptica potencial de las interacciones entre dos regiones del cerebro18, realizamos pruebas de estimulación eléctrica directa de un solo pulso en un participante humano con registros raros, o nunca, de LH y Electrodos dlHPC que responden a grasas dulces (Fig. 2a, b). Las desviaciones de voltaje (o potenciales evocados) generalmente se observan dentro de los 100 ms desde el inicio de la estimulación cuando se registra desde una región directamente conectada al sitio de estimulación19,20. Medimos los potenciales evocados (1) registrados en la LH después de la estimulación de un par de electrodos que responden a las grasas dulces en el dlHPC (Fig. 2c (izquierda)) y (2) registrados en cada uno de los dos electrodos que responden a las grasas dulces. electrodos en el dlHPC después de la estimulación del par de electrodos que incluía el electrodo LH (Fig. 2d, e (izquierda)). Los parámetros de estimulación fueron idénticos para todas las pruebas de estimulación (bipolar, bifásica positiva, 0,5 Hz, 6 mA, ancho de pulso de 200 μs, 49 pruebas, 120 s en total). Primero identificamos que había una forma de respuesta reproducible significativa para cada una de las iteraciones de registro de estimulación, y luego parametrizamos las pruebas individuales por el peso de la forma descubierta y el ruido residual (Fig. 2c-e) para calcular la duración de la forma significativa. respuestas y las magnitudes medias de respuesta, una métrica que no está sesgada contra respuestas más duraderas (a diferencia de los métodos que utilizan la raíz cuadrática media)21. Después de los pulsos de estimulación a los electrodos dlHPC que responden a las grasas dulces, observamos potenciales evocados caracterizados por una deflexión de voltaje negativa, rápida y brusca (~ 25 ms) y un retorno lento a la línea base, con una duración total de 0,88 s registrada en el electrodo único dentro del área de LH (Fig. 2c; consulte la Fig. 2 complementaria para obtener referencias brutas, promedio común y bipolar a partir de señales de prueba única). Pulsos de estimulación similares que abarcan el electrodo del área de LH también provocaron potenciales evocados caracterizados por una deflexión positiva temprana seguida de una deflexión negativa y un retorno a la línea base, con una duración total de 0,27 a 0,29 s registrada en los dos electrodos en el dlHPC (Fig. 2d,e (consulte la figura complementaria 3 para obtener referencias brutas, promedio común y bipolar a partir de señales de prueba única).

a, Aumento de la potencia media del grupo de baja frecuencia de puntuación z en el dlHPC (dos canales; superior e inferior; delineados por círculos rojo y azul oscuro) durante la anticipación de grasa dulce en comparación con elementos de sabor neutro de un participante con electrodos implantados en tanto el área dlHPC como LH (P = 0,037 (arriba) y P = 0,009 (abajo), prueba de permutación unilateral no apareada, 1000 permutaciones). Los datos son media ± sem entre las pruebas en cada canal (n = 33 pruebas por condición (arriba), y n = 33 y n = 30 pruebas para las condiciones de sabor neutro y grasa dulce, respectivamente (abajo)). b, La ubicación anatómica de los electrodos dlHPC (volumen amarillo) y área LH (volumen azul) utilizados en las pruebas de estimulación eléctrica de pulso único. Parametrizamos ensayos individuales y cuantificamos las duraciones y magnitudes de las respuestas entre LH y dlHPC. c, La estimulación eléctrica (estimulación) se administró a través del par de electrodos (los mismos electrodos que en a) en el dlHPC y provocó potenciales evocados en el electrodo de LH de grabación (rec) delineado en naranja. Las formas extraídas de los potenciales evocados (centro; línea negra con resaltado verde) revelaron respuestas inicialmente agudas caracterizadas por una magnitud media de 43,68 μV √s. SNR, relación señal-ruido. d, e, el área de LH también recibió estimulación eléctrica que provocó potenciales evocados en los dos electrodos de grabación sensibles a las grasas dulces dlHPC delineados en círculos rojo y azul oscuro (los mismos electrodos que en a). d, Las formas extraídas de los potenciales evocados revelaron respuestas con una magnitud de respuesta media de 46,78 μV √s en el electrodo dlHPC (delineado en rojo). e, El otro electrodo dlHPC, probablemente debido a su ubicación, tuvo una magnitud de respuesta media más baja. *P<0,05. Los volúmenes 3D se renderizaron utilizando DSI Studio (v.2022; disponible públicamente en https://dsi-studio.labsolver.org/).

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Las formas extraídas revelaron respuestas significativas en ambas direcciones experimentales (es decir, registro en LH con estimulación dlHPC y viceversa). Las magnitudes de respuesta medias fueron similares entre el electrodo de LH y uno de los electrodos de dlHPC (43,68 y 46,78 μV √s, respectivamente). Aunque también registramos una respuesta significativa en el otro electrodo dlHPC, tuvo una magnitud menor (18,84 μV √s); sin embargo, los registros de este electrodo pueden haberse visto afectados por su ubicación en el borde lateral del dlHPC, adyacente al asta anterior del ventrículo lateral (Fig. 2b). Esto también puede explicar, al menos en parte, que los registros de este electrodo tengan una relación señal-ruido media más baja (1,07) en comparación con los registros del electrodo LH (1,59) y el primer electrodo dlHPC (1,99). Estos potenciales evocados rápidos registrados en ambas regiones después de la estimulación de la otra son indicativos de la presencia de interacciones de circuitos directos entre ellas, que pueden ser bidireccionales.

Dado que MCH es un neuropéptido orexigénico producido en el área de LH con un papel bien descrito en el procesamiento del apetito5,10,11, a continuación probamos las proyecciones de MCH+ en la subregión dlHPC. Para hacerlo, aprovechamos otra oportunidad única que brinda una muestra post-mortem de tejido humano para el procedimiento de imágenes 3D de órganos limpiados con solvente (iDISCO) habilitado para inmunomarcaje (Fig. 3a (izquierda)). Esta técnica permitió la inmunotinción 3D y la visualización de proyecciones axonales que transportan péptidos específicos dentro del tejido cuboides, mientras que las técnicas convencionales estarían limitadas a la hora de visualizar axones que se cruzan en cortes histológicos22.

a, Visualización de una muestra humana post mortem (izquierda) del hipocampo y la sección dlHPC (centro) que fue seleccionada para el procedimiento de limpieza cerebral iDISCO (derecha). b, La sección despejada por iDISCO (verde) se superpuso al dlHPC promedio del grupo (amarillo), definido en base a su mayor número de líneas de corriente LH. c, La tinción para MCH+ y Alexa Fluor 647 se muestra en rojo y la autofluorescencia en verde dentro del punto de acceso dlHPC (alta probabilidad de racionalización con el área de LH). La imagen se adquirió mediante microscopía de lámina de luz (UltraMicroscope II). Barra de escala, 100 μm. La visualización en 3D se muestra en el video complementario 1. Este experimento de histología en 3D no se pudo repetir de forma independiente porque solo estaba disponible una muestra del dlHPC humano para los experimentos de histología en 3D en nuestra institución. Por lo tanto, abordamos estos datos como una oportunidad única para una prueba de principio únicamente, probando la viabilidad de visualizar directamente proyecciones MCH+ LH con histología 3D (de las cuales faltaban pruebas en humanos).

Primero, identificamos manualmente la ubicación de nuestra muestra en un corte coronal correspondiente en el cerebro plantilla MNI 09c de alta resolución (Datos ampliados, figura 9). En segundo lugar, extrajimos una sección dorsolateral representativa que abarcaba la subregión dlHPC en el cerebro modelo (Fig. 3a (centro)). Luego, esta sección se procesó de acuerdo con el procedimiento de limpieza cerebral iDISCO (Fig. 3a (derecha)), con tinción para MCH (y Alexa Fluor 647). En tercer lugar, la sección limpiada y teñida se superpuso nuevamente manualmente en el corte coronal correspondiente del cerebro plantilla MNI 09c de alta resolución con la superposición adicional de la subregión dlHPC identificada por tractografía (Fig. 3b). Descubrimos que la sección dlHPC contenía proyecciones orexigénicas MCH + visualizadas utilizando la histología 3D de limpieza cerebral (Fig. 3c y video complementario 1).

Los datos de imágenes de una cohorte de individuos humanos propensos a comer compulsivamente (n = 34, mujeres) se subdividieron en sobrepeso/obesidad (índice de masa corporal (IMC) ≥ 25 m2 kg-1; n = 17) y delgados (IMC < 25 m2 kg−1, n = 17) grupos. Confirmamos en esta cohorte que el dlHPC contenía el nodo LH-dlHPC, previamente definido por las líneas de corriente de LH, al registrar conjuntamente nuestras subregiones normativas de interés del hipocampo y la LH basada en atlas en imágenes adquiridas de estos participantes humanos (Fig. 4a). De manera similar a la cohorte normativa descrita anteriormente (Fig. 1a), encontramos recuentos normalizados significativamente más altos de líneas de corriente de LH en los vóxeles dlHPC izquierdo (t = −4.585, P = 0.00006) y derecho (t = −3.609, P = 0.00097) de esta cohorte se comparó con los vóxeles del hipocampo fuera del dlHPC (es decir, vóxeles del hipocampo que no son dlHPC) (Fig. 4b).

a, Regiones de interés registradas conjuntamente en el espacio nativo de un individuo ejemplar en la cohorte de atracones: dlHPC (amarillo), no dlHPC (rojo) y LH (azul; adaptado del Atlas probabilístico subcortical in vivo CIT168). b, Análisis de la relevancia de las subregiones del hipocampo en la cohorte de atracones. Se observaron recuentos de líneas de corriente normalizadas significativamente más altos entre el dlHPC izquierdo (L) y el LH ​​(t = −4,585, P = 0,00006, prueba t bilateral) y el dlHPC derecho (R) (t = −3,609, P = 0,00097, dos prueba t unilateral) en comparación con la no dlHPC en la cohorte general. n = 34 participantes, con 2 subregiones analizadas en cada hemisferio. Para los análisis restantes, la cohorte general se dividió en dos grupos: delgados (n = 17) y con sobrepeso/obesidad (n = 17). c, la rsFC entre dlHPC y LH disminuyó en el grupo con sobrepeso/obesidad en comparación con el grupo delgado (t = 2,51, P = 0,018, prueba t bilateral). d, el IC estructural entre el dlHPC izquierdo y la LH disminuyó significativamente (t = 2,13, P = 0,042, prueba t bilateral) en el grupo con sobrepeso/obesidad en comparación con el grupo delgado. No se encontraron diferencias significativas (t = 1,07, P = 0,295, prueba t bilateral) en el IC estructural entre el dlHPC derecho y la LH (consulte la Figura 4 complementaria para conocer los puntos de datos de los participantes individuales para b – d). NS, no significativo. *P < 0,05; ***P < 0,001. Para los diagramas de caja en byd, la línea central muestra la mediana, los límites de la caja muestran los percentiles 25 al 75 y los bigotes muestran los valores mínimo a máximo.

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A continuación, evaluamos si la conectividad estructural y funcional del circuito LH-dlHPC difiere entre los grupos con sobrepeso/obesidad y delgados. Nuestra hipótesis es que, específicamente en una población con un procesamiento apetitivo desordenado, que puede presentarse como una pérdida del control de la alimentación (es decir, en individuos propensos a los atracones), la desregulación de este circuito puede estar directamente relacionada con el exceso de peso23,24. Esta investigación fue posible aquí solo porque pudimos asegurarnos de que las comparaciones se realizaran entre grupos con datos demográficos y patrones de trastornos alimentarios similares (Tabla complementaria 3). Descubrimos que la conectividad funcional en estado de reposo (rsFC) entre el área dlHPC y LH disminuyó significativamente en los participantes con sobrepeso/obesidad en comparación con los participantes delgados (t = 2,51, P = 0,018; Fig. 4c). El índice de conectividad estructural (IC) basado en tractografía probabilística entre el dlHPC y el área de LH también disminuyó significativamente en los grupos obesos/con sobrepeso en comparación con los grupos delgados en el lado izquierdo (t = 2,13, P = 0,042), pero no en el derecho (t = 1,07, P = 0,295) hemisferios (Fig. 4d). Confirmamos que estos hallazgos de conectividad eran específicos de la subregión dlHPC al realizar un análisis similar entre los vóxeles del hipocampo que no son dlHPC y el área de LH. No se observaron diferencias en el IC estructural de LH-no dlHPC o LH-hipocampo completo ni en rsFC entre los grupos con sobrepeso/obesidad y delgados (Datos ampliados, figura 10 y tabla complementaria 4 (también incluye rsFC entre LH y regiones de control)).

Como en última instancia estábamos interesados ​​en el patrón multivariado general de estas alteraciones del circuito funcional y estructural, ajustamos un modelo de regresión logística multivariado que incluía neuroimagen y variables de comportamiento (Métodos; las variables se enumeran en la Tabla complementaria 3) para predecir si un participante pertenece al grupo de personas con sobrepeso/obesidad o personas delgadas. Usando eliminación hacia atrás, identificamos LH-dlHPC rsFC (β = −9.886, P = 0.044) y LH-dlHPC CI izquierdo (β = −14.676, P = 0.037) como los únicos predictores independientes de obesidad, con un factor de inflación de varianza ( VIF) de 1,32 (VIF < 2,5 sugiere una colinealidad insignificante entre variables). Estos hallazgos implican aún más a este circuito en la obesidad que implica un comportamiento alimentario desregulado.

Como centro de procesamiento de orden superior involucrado en la integración de estímulos externos e internos, el hipocampo ocupa una posición única como un nodo importante para el procesamiento apetitivo orexigénico1,2,25. Aquí caracterizamos la subred orexigénica dentro del hipocampo humano. Estructuralmente, las líneas de corriente de LH convergen en la cara dorsolateral del hipocampo (es decir, el dlHPC); Las interconexiones entre LH y dlHPC se validaron aún más mediante la estimulación de un solo pulso de dlHPC, lo que resultó en desviaciones de voltaje rápidas y bruscas en el área de LH. Esta subregión del hipocampo contiene proyecciones MCH+ que presumiblemente se derivan del soma LH5. Funcionalmente, el dlHPC exhibe respuestas potenciales de campo específicas durante la anticipación de una solución dulce y rica en calorías. Finalmente, el circuito LH-dlHPC se altera en pacientes con obesidad que implican patrones alimentarios desregulados.

El interrogatorio de un circuito neuronal que subyace al procesamiento del apetito en seres humanos vivos plantea desafíos únicos y se ha basado principalmente en la resonancia magnética funcional (fMRI) y la electrofisiología no invasiva26,27. Sin embargo, durante más de dos décadas, las investigaciones estructurales in vivo de los circuitos cerebrales humanos han sido posibles gracias a la tractografía basada en resonancia magnética por difusión28. La principal limitación de la tractografía es que puede ser propensa a falsos positivos y negativos, y puede que tampoco permita distinguir entre proyecciones aferentes y eferentes29. No obstante, los hallazgos de la tractografía pueden respaldarse mediante el interrogatorio directo de circuitos con (1) potenciales evocados inducidos por estimulación30 y (2) histología 3D de limpieza cerebral post-mortem18. Aquí utilizamos resonancia magnética de difusión de alta resolución para definir la subregión del hipocampo en la que las líneas de corriente de LH están más densamente pobladas (es decir, el dlHPC). A partir de entonces, también aplicamos las dos modalidades antes mencionadas de forma única en paralelo para investigar y caracterizar más las interconexiones de LH dentro del dlHPC. En particular, la subregión dlHPC humana definida aquí incluye aspectos anteriores y posteriores del hipocampo humano; Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que no es análogo a la subdivisión clásica de los roedores del hipocampo dorsal y ventral31.

La estimulación del dlHPC o del LH ​​provocó desviaciones de voltaje rápidas y bruscas reproducibles en la otra región, lo que indica la presencia de conexiones directas entre ellos19. Como nuestras hipótesis de circuito fueron impulsadas por una gran cantidad de literatura previa en estudios con animales sobre una interacción predefinida entre la LH y el hipocampo, utilizamos un paradigma preseleccionado basado en hipótesis para estudiar la dinámica entre la LH humana y dlHPC20. Utilizamos una técnica que permite cuantificar la magnitud y duración de los potenciales evocados sin una suposición preestablecida de su forma en áreas en las que las posiciones relativas del tejido a los electrodos y el tipo de proyecciones axonales aún no están bien descritas21. Se registraron magnitudes de respuesta similares en la LH después de la estimulación con dlHPC y viceversa. Es importante destacar que las respuestas a la estimulación eléctrica no siguen necesariamente las direcciones de las proyecciones axonales, como se observa clásicamente en la estimulación antidrómica de potenciales evocados registrada en la corteza prefrontal después de la estimulación del núcleo subtalámico, que refleja la vía hiperdirecta desde la corteza prefrontal al núcleo subtalámico32. 33. Las formas de respuesta diferían, incluida su latencia y duración total, dependiendo de qué nodo recibió estimulación o registros, lo que podría explicar la inclusión de cambios posteriores en los potenciales de campo locales registrados en la LH, así como diferencias citoarquitectónicas entre las dos regiones y la posición de el electrodo con respecto al tejido20.

En una muestra de hipocampo post mortem, utilizamos histología 3D iDISCO con inmunotinción para MCH (un neuropéptido que participa en la alimentación y se sintetiza principalmente en la LH y sus adyacencias inmediatas5,10,11) para evaluar más a fondo la presencia y caracterizar la orexigénica. Proyecciones de LH dentro de la subregión dlHPC. Dado que solo teníamos una muestra de dlHPC humano disponible para los experimentos de histología 3D, evitando el uso de múltiples tinciones en la misma muestra, abordamos estos datos como una oportunidad única para una prueba de principio, probando la viabilidad de visualizar directamente Proyecciones MCH+ LH con histología 3D (faltaban pruebas en humanos). Nuestros resultados proporcionaron evidencia adicional de la existencia de tales proyecciones apetitivas en el dlHPC humano. Antes de la histología 3D y el inmunomarcaje, pudimos probar el rendimiento del anticuerpo anti-MCH, como se describe en el artículo original de iDISCO22, con y sin los anticuerpos secundarios. Si bien las cuantificaciones rigurosas de la tinción de MCH+ visualizada requerirían múltiples muestras con dimensiones comparables (y permeabilidad de anticuerpos), el enfoque presentado tiene el potencial de informar al menos una direccionalidad de la subred LH-dlHPC identificada. Estas inferencias fueron posibles aquí debido a la comprensión previa del origen LH de las proyecciones MCH+ que permitió una evaluación de la direccionalidad, lo que rara vez es posible en investigaciones basadas en circuitos humanos. Estas proyecciones de LH definidas histológicamente dentro de la subregión dlHPC arrojan luz sobre la dirección de los potenciales evocados descritos anteriormente, y las respuestas registradas en el área de LH (después de la estimulación con dlHPC) probablemente representan, al menos en parte, efectos antidrómicos de la estimulación de estas proyecciones, como previamente descritos en diferentes subredes32. Es importante destacar que las proyecciones desde LH hasta dlHPC descubiertas por la histología 3D no deben considerarse como la única dirección de conexiones entre estas dos regiones. De hecho, también se ha descrito la vía opuesta en roedores, con una proyección robusta del hipocampo a la LH también implicada en el control de la alimentación6,34.

Comparable a nuestro trabajo, el paradigma de grasas dulces utilizado aquí se ha aplicado a estudios de resonancia magnética funcional que mostraron una mayor activación del hipocampo en respuesta a estímulos de grasas dulces en comparación con estímulos de sabor neutro35. Además, se ha informado que la activación del hipocampo en respuesta a estímulos alimentarios disminuye después de la administración de insulina intranasal36. Aunque estos estudios sitúan el hipocampo humano en la intersección de la homeostasis energética y el procesamiento apetitivo, la resonancia magnética funcional y la electrofisiología no invasiva carecen de la resolución temporal y espacial, respectivamente, para descubrir la afectación diferencial de la subregión del hipocampo. Además, faltan informes sobre la conectividad del hipocampo que subyace a la alimentación desregulada y la obesidad, y llamativamente ausentes están los estudios que examinan las entradas hipotalámicas en humanos. Las personas que se someten a un mapeo cerebral con electrofisiología intracraneal brindan una oportunidad única para superar estas limitaciones en el interrogatorio de regiones específicas de interés durante ensayos controlados, como un paradigma de incentivo alimentario12.

La electrofisiología intracraneal de esta subregión dlHPC reveló un aumento de potencia específico de la condición en el grupo de baja frecuencia. El poder en este rango no se generalizó a otras áreas del cerebro ni a otras señales de recompensa visual en el dominio sin alimentación. Este rango de frecuencia se superpone con los rangos theta, ritmos prominentes tanto en el hipocampo de roedores como en humanos adscritos a procesos mnemotécnicos, incluida la codificación y recuperación de la memoria37,38. Nuestro hallazgo de un mayor poder de dlHPC en función del número de pruebas para la condición de grasa dulce sugiere que el poder en este rango puede respaldar la codificación del valor apetitivo de la señal. También se han observado frecuencias más bajas, incluida theta, en áreas neocorticales y se han relacionado con procesos de control tanto mnemotécnicos como cognitivos39. La presencia ubicua de este ritmo en áreas y contextos conductuales llevó a una hipótesis sobre su papel más general, como mediar en la transferencia de información entre las regiones reclutadas y en escalas temporales asociadas con un contexto conductual determinado40. El hipocampo es un nódulo de orden superior y, en el paradigma de la grasa dulce, probablemente integra información multimodal proveniente de la LH y las áreas neocorticales; Este perfil de baja frecuencia puede mediar en la transferencia de información entre el dlHPC y el LH ​​para facilitar la combinación de información de señal con la entrada apetitiva del LH. Debido a la disponibilidad limitada de pacientes con grabaciones intracraneales para tareas de investigación y al tiempo limitado para tales experimentos, no pudimos evaluar directamente el efecto potencial de los niveles de saciedad en estas grabaciones más allá de examinar los cambios en el estado de energía relacionados con el período de la tarea. Nuestro informe de un aumento de potencia de baja frecuencia en esta ventana de tiempo es consistente con un aumento de potencia en el mismo rango de frecuencia en ratones expuestos a señales olfativas de grasas dulces, lo que refleja un grado de generalidad de esta señal para la anticipación apetitiva de alimentos independientemente de la modalidad sensorial. de la señal41.

Estudios anteriores también han implicado al hipocampo y al hipotálamo humanos en la alimentación desregulada y la obesidad. Una revisión sistemática reciente de los correlatos neuronales de la alimentación desregulada asociada con el riesgo de obesidad en los jóvenes identificó que comer en ausencia de hambre se asociaba con la actividad del hipocampo42. La activación del hipocampo en respuesta a estímulos alimentarios aumentó en niños con obesidad y alimentación desregulada (por ejemplo, comer en disonancia con los requisitos homeostáticos)43. Otro estudio encontró que los participantes expuestos a alimentos atractivos con una directiva previa de suprimir el deseo de comida disminuyeron significativamente la activación en el hipocampo, entre otras regiones involucradas en la regulación emocional, el condicionamiento y la motivación44. Otros estudios informaron una disminución en la activación del hipocampo en respuesta a imágenes de alimentos que predicen los niveles de consumo de chocolate posteriores a la tarea, y una activación anormal del hipocampo durante el procesamiento de recompensa en individuos con conductas alimentarias desreguladas45,46. Además de los estudios de neuroimagen funcional y estructural, también se ha informado que las concentraciones de metabolitos en el hipocampo (como la creatina y la fosfocreatina) aumentan en personas con sobrepeso u obesidad, lo que podría indicar alteraciones relacionadas con el IMC en las citocinas y adipocinas inflamatorias dentro del hipocampo47 . Con respecto al hipotálamo, investigaciones previas establecieron una asociación entre la sobreexpresión de MCH y la obesidad en modelos animales10, y trabajos de neuroimagen informaron una mayor activación hipotalámica durante una tarea que requería control inhibitorio en individuos con alimentación desregulada48. Sólo un estudio ha informado rsFC anormal entre la LH y múltiples regiones del cerebro en adolescentes con peso excesivo49; Si bien se identificó que el hipocampo estaba funcionalmente conectado a la LH, no se informó la participación de esta subred en la obesidad. Sin embargo, nuestro hallazgo de este vínculo probablemente se debe a la identificación de la dlHPC como la subregión de interés, ya que no se observaron hallazgos de disminución de la conectividad LH-hipocampo en el estado obeso cuando se incluyeron los vóxeles del hipocampo fuera de la dlHPC.

La presente investigación proporciona evidencia que respalda la disminución de rsFC y la conectividad estructural entre LH y dlHPC en mujeres obesas o con sobrepeso. Estos hallazgos surgieron solo después de la definición de dlHPC como la subregión de interés, ya que nuestras dos cohortes no mostraron diferencias en la conectividad entre los vóxeles que no son dlHPC (o hipocampo completo) y la LH. Además, el hallazgo de que las medidas de conectividad funcional y estructural fueron predictores significativos de asignaciones de grupos con sobrepeso/obesidad versus grupos magros respalda la noción de que el nodo de procesamiento apetitivo LH-dlHPC está efectivamente alterado en el estado obeso. Si ponemos nuestros hallazgos en el contexto de los informes discutidos anteriormente, las anomalías estructurales y funcionales que involucran el nodo MCH+ LH-dlHPC descubierto aquí pueden predisponer a la obesidad a las personas que luchan con una conducta alimentaria desregulada. Nuestros análisis con regiones de control indicaron cierta especificidad de la disminución de la conectividad LH-dlHPC en el grupo con sobrepeso/obesidad, en lugar de reflejar un efecto general de la adiposidad. No obstante, los hallazgos de nuestro estudio sobre una disminución de la conectividad LH-dlHPC en personas con sobrepeso u obesidad en el contexto de atracones deben interpretarse con precaución. La generalización de estos hallazgos fuera del contexto del procesamiento apetitivo desordenado no pudo evaluarse en la cohorte del estudio. Tampoco se debe inferir de estos resultados que este circuito de procesamiento del apetito sea la única parte de una gran red cerebral asociada con la obesidad. En cambio, este estudio se suma a la literatura animal preexistente con hallazgos en humanos que implican el circuito LH-dlHPC en el procesamiento apetitivo.

Hay algunas consideraciones dignas de mención con respecto a este estudio. En primer lugar, no incluimos en los análisis de conectividad a hombres ni a personas que luchan contra otras formas de alimentación desregulada. Elegimos utilizar una cohorte homogénea de atracones exclusiva de mujeres para garantizar que los hallazgos no estuvieran sesgados por diferencias de sexo o de comportamiento. Sin embargo, nuestro análisis electrofisiológico no es específico de sexo. En segundo lugar, la direccionalidad no se puede inferir de nuestro experimento de potenciales evocados cortico-subcorticales, ya que la señal de LH observada puede explicarse por actividad retrógrada a lo largo de los axones de LH o por actividad anterógrada a lo largo de los axones de dlHPC. En tercer lugar, las proyecciones MCH+ pueden provenir de la LH o de sus estructuras inmediatamente adyacentes, como la zona incerta5. En cuarto lugar, tuvimos un solo caso con electrodos intracraneales simultáneos de LH y dlHPC para el experimento con potenciales evocados cortico-subcorticales y una sola muestra para la histología 3D; sin embargo, juntos, estos métodos complementarios nos ofrecieron una oportunidad única de aprovechar y validar de forma cruzada estos enfoques para examinar una subred orexigénica humana específica. Finalmente, cabe señalar que los datos electrofisiológicos intracraneales se obtienen de pacientes con epilepsia. La epilepsia puede alterar la dinámica de LH-dlHPC; sin embargo, investigaciones previas muestran que se registran respuestas fisiológicas normales en pacientes con epilepsia fuera de los eventos electrofisiológicos epilépticos50. Nuestro proceso de análisis sigue esfuerzos anteriores para detectar estos eventos y elimina cualquier prueba con al menos un evento. Como la fisiopatología y los focos de la epilepsia varían de un individuo a otro, nuestros análisis de grupo limitan el grado en que se preservan las dinámicas patológicas variadas a nivel de grupo. Esto sugiere que nuestros hallazgos son útiles para inferencias sobre la dinámica dlHPC-LH, pero es necesaria una validación futura con respecto a la generalización de estos hallazgos a una cohorte sin epilepsia.

En conjunto, la convergencia de modalidades ha dilucidado un circuito que se perturba en un estado relevante para la enfermedad, lo que mejora nuestra comprensión de cómo las interacciones de nodos específicos dentro del cerebro humano están involucradas en la obesidad y los trastornos alimentarios relacionados.

Los parámetros de adquisición de resonancia magnética se resumen en la Tabla complementaria 2. Incluimos datos de resonancia magnética de dos cohortes diferentes: (1) un conjunto de datos de resonancia magnética de difusión normativa de 178 personas no relacionadas del HCP que se sometieron a una adquisición de resolución ultraalta en el escáner de resonancia magnética Magnetom 7T (Siemens Medical Systems) se obtuvo del conjunto de datos S1200 WashU-Minn-Ox HCP disponible públicamente51,52,53; (2) datos de resonancia magnética funcional en estado de reposo y de difusión de 37 mujeres propensas a comer compulsivamente reclutadas por el Programa de Trastornos de la Alimentación de Stanford en un escáner de resonancia magnética 3T (Discovery MR750, GE Healthcare). Los datos de imágenes se analizaron utilizando métodos disponibles públicamente y scripts personalizados en Python v.3.6, como se describe a continuación.

Las exploraciones de resonancia magnética funcional en estado de reposo de la cohorte propensa a atracones se preprocesaron utilizando fMRIPrep (v.1.2.3)54. En resumen, el preprocesamiento de la imagen funcional implicó la extracción del cráneo, el registro conjunto en la imagen de referencia T1 y correcciones de distorsión de susceptibilidad y movimiento de la cabeza. Después de eliminar los volúmenes en estado no estacionario y suavizar espacialmente con un núcleo gaussiano isotrópico FWHM de 6 mm, se utilizó ICA-AROMA para identificar componentes de ruido relacionados con el movimiento en la señal BOLD55. Se calcularon el desplazamiento marco (FD) y la varianza cuadrática media sobre los vóxeles de la derivada temporal de los cursos de tiempo (DVARS)56,57. Se excluyeron tres participantes debido a un movimiento excesivo medido por (1) FD media > 0,2 mm; (2) más del 20% de FD superior a 0,2 mm; o (3) cualquier FD > 5 mm (ref. 58). Se extrajeron señales globales del líquido cefalorraquídeo, la materia blanca, la materia gris y las máscaras de todo el cerebro. Se utilizó XCP Engine v.1.0 para realizar la eliminación de ruido de la salida BOLD preprocesada de fMRIPrep, utilizando los parámetros de confusión estimados58,59. Esto incluyó la degradación y eliminación de cualquier tendencia lineal o cuadrática y el filtrado temporal utilizando un filtro de paso de banda Butterworth de primer orden (0,01–0,08 Hz). A estos pasos preliminares de preprocesamiento les siguió una regresión de confusión de los componentes del ruido ICA-AROMA, junto con la sustancia blanca media, el líquido cefalorraquídeo y los regresores de señal global. Todos los regresores fueron filtrados de paso de banda para retener el mismo rango de frecuencia que los datos para evitar desajustes dependientes de la frecuencia59. Mientras que se realizó un preprocesamiento de los datos de resonancia magnética de difusión de la cohorte propensa a atracones para preparar las imágenes para la tractografía probabilística utilizando la suite FSL60,61, los datos normativos de resonancia magnética de difusión de HCP ya se habían preprocesado (con el proceso de preprocesamiento mínimo). Las imágenes ponderadas por difusión se corrigieron en cuanto a movimiento y distorsiones geométricas utilizando las funciones de recarga y remolino, similares a las aplicadas en el proceso de preprocesamiento del HCP. Para cada participante, las imágenes ponderadas en T1 y de difusión se registraron conjuntamente mediante un registro basado en límites.

Se utilizó tractografía probabilística para evaluar las interconexiones entre la LH y el hipocampo. La máscara de LH se definió en la plantilla estándar T1 MNI152 09c adaptada del CIT168 Subcortical In Vivo Probabilistic Atlas62, mientras que la máscara del hipocampo se definió utilizando el Harvard-Oxford Brain Atlas. El registro conjunto se realizó utilizando herramientas de normalización avanzadas (ANT, v.2.1.0) y consistió en dos pasos sucesivos de registro lineal y no lineal entre el cerebro del individuo y el cerebro MNI. En un tercer paso, las regiones de interés definidas por MNI se registraron en el espacio del individuo. La estimación bayesiana de los parámetros de difusión de FSL obtenida mediante técnicas de muestreo (BEDPOSTX) se utilizó para realizar el muestreo Monte Carlo de la distribución de probabilidad de los parámetros de difusión en cada vóxel, representando hasta tres direcciones de fibra cruzada dentro de un vóxel63. El seguimiento de las fibras se realizó utilizando Probtrackx2 de FSL, utilizando la corrección de distancia y cada vóxel del hipocampo como semilla y la LH como objetivo64. Se utilizó un total de 5000 puntos de semilla para generar líneas de corriente a partir de cada vóxel de semilla, y solo las líneas de corriente que alcanzaron el objetivo se retuvieron para análisis posteriores. Los resultados de Probtrackx se resumen en un mapa de 'probabilidad de línea de corriente' y 'waytotal', que representa la probabilidad de que cada vóxel de semilla alcance el objetivo y el número total de líneas de corriente de una semilla determinada que alcanzó el objetivo, respectivamente. La fuerza de las conexiones entre la semilla y el objetivo se calculó como un IC de tractografía, como se definió en un estudio anterior utilizando la siguiente fórmula: log[waytotal]/log[5000 × Vseed] (ref. 65). El total de vías resultante de la tractografía se transformó logarítmicamente y se dividió por el producto transformado logarítmicamente de las líneas de corriente de muestra generadas en cada vóxel de semillas (5000) y el número de vóxeles en la máscara de semillas respectiva (Vseed). La transformación logarítmica aumentó la probabilidad de alcanzar la normalidad, lo que se probó mediante la prueba de Shapiro-Wilk66.

Se utilizó la tractografía para generar un mapa probabilístico basado en la probabilidad de racionalización de cada vóxel del hipocampo al LH para los 178 participantes del conjunto de datos normativo HCP. El mapa de probabilidad simplificada de cada participante para el LH ​​se transformó al espacio estándar MNI 09c para que pudieran promediarse y concatenarse en un mapa de grupo promedio ponderado normativo de probabilidad optimizada entre el área del hipocampo y el LH ​​en los 178 individuos HCP. Realizamos este análisis para definir las subregiones del hipocampo en los datos normativos de HCP y luego aplicamos estas subregiones a la cohorte propensa a atracones. Luego utilizamos k-means para segmentar los mapas de probabilidad optimizados del hipocampo promedio del grupo. Este método libre de hipótesis utiliza iteraciones sucesivas para asignar cada vóxel a uno de dos grupos sin la aplicación de restricciones espaciales externas. Para el caso de grandes similitudes entre vóxeles en el recuento aerodinámico, el algoritmo no identifica dos grupos distintos. Los grupos resultantes representaron subregiones normativas del hipocampo en función de su conectividad con el LH ​​en el espacio estándar MNI 09c. Finalmente, registramos conjuntamente los grupos normativos en las imágenes de resonancia magnética de nuestros participantes a los que se les implantaron electrodos de profundidad, así como de los miembros de la cohorte de atracones.

El consentimiento para participar en este estudio se obtuvo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética institucional. Los criterios de inclusión para este estudio fueron la presencia de al menos un electrodo de profundidad del hipocampo. Los participantes (n = 9; Tabla complementaria 1) se sometieron a una implantación quirúrgica de electrodos profundos para la monitorización neuroquirúrgica de la epilepsia. La ubicación de la implantación de los electrodos se determinó únicamente en función de las necesidades clínicas y, por lo tanto, varió entre los participantes. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado individual (incluida la publicación de datos clínicos y demográficos no identificados) según lo aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Stanford (IRB-11354). De los 9 participantes, 8 participantes también tenían electrodos en regiones incluidas específicamente en los análisis de control: 8 participantes con electrodos en la circunvolución temporal media y 2 participantes con electrodos en el lóbulo occipital. Los procedimientos de adquisición de datos fueron descritos previamente12. En resumen, se tomaron muestras de la actividad neuronal a 1.024 Hz de los electrodos de AdTech mientras los participantes realizaban dos tareas diferentes: el incentivo de grasa dulce y el incentivo monetario retrasan los paradigmas basados ​​en computadora (Figura complementaria 1). El paradigma de incentivo de grasa dulce, también conocido como tarea de batido67, fue originalmente una tarea de resonancia magnética funcional que previamente adaptamos para registros electrográficos intracraneales de anticipación y consumo de una solución de grasa dulce y de sabor neutro12,68. Cada prueba en este paradigma comenzó con una cruz de fijación de 2 s presentada en una pantalla de computadora; este período se conoce como período preestímulo. A esto le siguió una presentación de 1 s de una imagen de un vaso de agua o de batido, que sirvió como señal para que la solución se entregara posteriormente a través de una boquilla al participante para su consumo. Antes de administrar la solución, se visualizó una imagen de 2 s de una cruz de fijación. La presentación de 1 s de la solución a entregar y este período cruzado de fijación de 2 s se denomina período anticipado (3 s). Después del período de anticipación hay un período de recepción/consumación de 5 s, que consta de un período de entrega de solución de 3 s seguido de un período de consumo de solución de 2 s. Los ensayos de grasa dulce y de sabor neutro se presentaron en orden aleatorio, con un total de 80 a 100 ensayos divididos equitativamente entre las condiciones de grasa dulce y de sabor neutro. Después de completar la tarea, se pidió a los participantes que calificaran en una escala Likert del 1 al 10 la calidad de la solución de grasa dulce (escala Likert, 1-10) y qué solución preferían (grasa dulce versus sabor neutro). La segunda tarea, el paradigma de la tarea de retraso del incentivo monetario, también fue originalmente una tarea de resonancia magnética funcional17 que adaptamos para registros electrográficos intracraneales de anticipación con señales y recepción de recompensa monetaria. Cada prueba en este paradigma tiene una duración total de 10 s. Las pruebas comenzaron con una cruz de fijación de 2 s presentada en una pantalla de computadora (período preestímulo). Esto fue seguido por una presentación de 2 s de una imagen que indicaba el resultado de presionar un botón posterior como ganancia monetaria (+US$5, +US$1), ausencia de ganancia monetaria (+US$0, denominada ganancia cero), pérdida monetaria (-US$5, -US$1), o ausencia de pérdida monetaria (-US$0, denominada pérdida cero). Luego, a la señal le sigue una visualización de 2 s de una imagen cruzada de fijación. La imagen objetivo se presenta momentáneamente dentro de un intervalo de 2 s, lo que provoca que el participante presione el botón. Después de presionar el botón, hay una presentación de retroalimentación de 2 s que indica ganancia, pérdida o ausencia de ganancia o pérdida. Las pruebas de ganancias y pérdidas se presentaron en orden aleatorio y se dividieron uniformemente entre todas las condiciones de la prueba. El número total de ensayos varió de 60 a 100 ensayos según limitaciones de tiempo.

La resonancia magnética prequirúrgica se registró conjuntamente con la tomografía computarizada posquirúrgica para la visualización y localización de los electrodos como se describió anteriormente50. Luego, un evaluador con experiencia en anatomía y neuroimagen del lóbulo temporal medial examinó las ubicaciones de los electrodos profundos dentro del lóbulo temporal medial (DANB). Se seleccionaron electrodos en contacto directo con el área del hipocampo para una evaluación adicional. A continuación, registramos conjuntamente los grupos normativos del hipocampo (es decir, dlHPC y no dlHPC) que habíamos definido previamente en el cerebro plantilla estándar MNI09c en el espacio nativo de cada participante (Fig. 1e). Todos los electrodos del hipocampo (n = 54) se etiquetaron según si estaban en contacto directo con dlHPC o no (es decir, sin dlHPC). Esta localización se realizó antes del análisis tiempo-frecuencia.

Los datos electrofisiológicos se redujeron a 1000 Hz, se filtraron con muesca para 60 Hz y armónicos 2.º a 3.º, y se volvió a hacer referencia al laplaciano en FieldTrip como se describió anteriormente12,68. Los puntos de tiempo de artefactos se definieron como valores de voltaje mayores o menores que la señal media de todas las pruebas de 10 s concatenadas, registradas desde el mismo canal más cuatro múltiplos de su sd. Se excluyó cualquier prueba con al menos un punto de tiempo de artefacto detectado. El análisis de tiempo-frecuencia se implementó utilizando la caja de herramientas wavelet en MATLAB. Hay tres parámetros de entrada: (1) frecuencia mínima, establecida en 3; (2) frecuencia máxima, establecida en 250; y (3) NumVoices, establecido en 32. La caja de herramientas genera 'escalas' en función del rango de frecuencia deseado (definido por frecuencias mínimas a máximas), que luego se asignan a frecuencias. El vector de prueba, el vector de escalas y 'morl' son entradas a la función cwtft en MATLAB, que genera las wavelets y la extracción de energía. Las wavelets se probaron por primera vez en datos reales con propiedades espectrales conocidas antes de su uso en datos experimentales.

Los valores de potencia instantánea de la prueba se normalizaron a potencia en la misma frecuencia y canal durante el período de preestímulo de 1 s en todas las pruebas en la misma condición (normalización de preestímulo específica de la condición). La duración del preestímulo de cualquier ensayo con al menos 1 punto temporal de artefacto detectado se excluyó de la distribución de normalización (consulte la sección anterior). Se utilizó la normalización del preestímulo específica de la condición para tener en cuenta las posibles diferencias en el poder inicial antes de la presentación del estímulo. Los resultados se reprodujeron utilizando un método de normalización alternativo mediante el cual los valores de potencia se normalizaron en relación con la distribución de potencia en la misma frecuencia y canal, durante toda la grabación.

Los análisis espectrales se centraron principalmente en el período de anticipación (1 s de señal y 2 s de fijación posterior a la señal para el paradigma del incentivo de grasa dulce o 2 s de señal y 2 s de fijación posterior a la señal para el paradigma de retraso del incentivo monetario). Las diferencias estadísticas en la potencia tiempo-frecuencia entre las condiciones se calcularon mediante pruebas de permutación basadas en grupos69. En resumen, esto implicó calcular una estadística t en cada vóxel de tiempo-frecuencia, entre las dos condiciones (grasa dulce versus sabor neutro), generando así el mapa t observado. La distribución para cada vóxel se generó agrupando los mapas de tiempo-frecuencia de todos los canales e individuos (las pruebas se promediaron para generar un único mapa por canal). Luego, el mapa t observado se comparó con una distribución nula (etiquetas de condición mezcladas) de mapas t generados en más de 1000 permutaciones pareadas. El valor AP para cada vóxel se obtuvo comparando el vóxel observado con el valor t nulo al mismo tiempo-frecuencia, generando así un mapa P. Se identificaron grupos de vóxeles contiguos con una p < 0,05 y se compararon con el tamaño del grupo de distribución nula. Los conglomerados observados con tamaños superiores al percentil 95 de los de la distribución nula se consideraron significativos después de la corrección para comparaciones múltiples.

Como se describió anteriormente, realizamos estimulaciones de pulso único en reposo utilizando un generador de forma de onda eléctrica intracraneal y una caja de interruptores30,70 (MS-120BK-EEG y PE-210AK, Nihon Kohden). La estimulación eléctrica se administró a través de pares de electrodos adyacentes en pulsos bifásicos (6 mA; 200 μs por fase, 49 pruebas) a una frecuencia de 0,5 Hz durante un total de 120 s. Medimos los potenciales eléctricos en respuesta a la estimulación con un sistema de monitoreo de video EEG utilizando una frecuencia de muestreo de 2000 Hz (versión WEE-1200, Nihon Kohden). Analizamos los datos de estimulación de un solo pulso utilizando scripts personalizados en MATLAB v.2020b. Primero aplicamos un filtro Butterworth de paso alto (1 Hz) para excluir los efectos de variación lenta y las series temporales de respuestas evocadas segmentadas de los canales de grabación se ubicaron en épocas de 2500 ms sincronizadas en el tiempo hasta el inicio del estímulo (500 ms preestímulo y 2000 ms post-estímulo). Luego volvimos a referenciar los datos a la señal promedio común, excluyendo los canales estimulados, los canales con artefactos y los canales con grandes respuestas evocadas, como se describió anteriormente20. Finalmente, para excluir los posibles efectos de las fluctuaciones de la señal preestímulo, aplicamos una corrección de referencia restando la señal promedio entre 200 ms y 20 ms antes del inicio del estímulo. Para garantizar que estos pasos de preprocesamiento no introdujeran un sesgo, también proporcionamos rastros de líneas de referencia bipolar y la señal bruta de prueba única de los electrodos de registro (Figuras complementarias 2 y 3). Para cuantificar los potenciales evocados observados, utilizamos el método de parametrización de respuesta canónica disponible públicamente y calculamos la duración de las respuestas significativas y las magnitudes de respuesta media, que es una métrica que no está sesgada contra respuestas más duraderas (a diferencia de los métodos que utilizan la media cuadrática )21,71. Este método procesa automáticamente un conjunto de respuestas registradas después de repetidas pruebas de estimulación y extrae una estructura canónica en la respuesta (si existe), sin una suposición preestablecida de la forma de la respuesta, para examinar la similitud estructural entre las pruebas para (1) identificar si existe una forma de respuesta reproducible significativa (y durante qué intervalo de tiempo); (2) caracterizar cuál es esta forma; y (3) parametrizar las pruebas individuales por el peso de la forma descubierta y el residual después de que la forma descubierta haya sido eliminada. El resultado de este método consiste en la magnitud, duración y significado de la respuesta a la estimulación entre pares de sitios del cerebro.

De acuerdo con la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Stanford local, se obtuvo una muestra post mortem del área del hipocampo izquierdo (Fig. 3a) de un cerebro completo sin patologías conocidas que había sido extraído 24 h después de la muerte y colocado en formalina al 10%. por 1 día. La muestra se perfundió y se almacenó en PFA al 4%. Para el procedimiento de limpieza del cerebro, extrajimos una sección representativa del hipocampo dorsolateral y transferimos la muestra a solución salina tamponada con fosfato (PBS) 1 M. La muestra se almacenó a 4 °C hasta que se realizó el protocolo iDISCO.

Se realizó un protocolo de validación para garantizar que el anti-MCH (Phoenix Pharmaceuticals, H070-47, 01629-10) fuera compatible con los reactivos utilizados en el protocolo iDISCO22. Se obtuvieron rodajas de tejido de hipocampo humano (fuera del cuboide dlHPC) en un Vibratome a 60 µM en solución de PBS 1 M. Las secciones flotantes se permeabilizaron durante 3 h con metanol a temperatura ambiente y luego se enjuagaron dos veces con PBS durante 20 minutos y luego se enjuagaron con PBS con Triton X-100 al 2%. Luego, las secciones se incubaron con solución de permeabilización (PBS con Triton X-100 al 0,2%) durante 30 min y solución de bloqueo (PBS con Triton X-100 al 0,2%, DMSO al 10% y suero de burro al 6%) durante 1 h. El anticuerpo anti-MCH se incubó 1:500 en PTwH (PBS con Tween-20 al 0,2 %, heparina al 1 % (10 mg ml-1), azida sódica al 0,2 %) durante la noche a −4 °C. Las muestras se enjuagaron tres veces durante 5 minutos y el anticuerpo secundario (Alexa Fluor Plus 647 anti-conejo; Thermo Fisher Scientific, A32795, TF271041) se incubó 1:250 en PTwH y suero de burro al 3 % y azida sódica al 0,2 % durante 1 h. a temperatura ambiente, protegido de la luz. Finalmente, las muestras se enjuagaron en PTwH tres veces durante 5 min y las rodajas se montaron con DAPI (Vectashiels-VECTOR). Las imágenes se adquirieron mediante microscopía confocal (datos no mostrados).

Después de la validación de anticuerpos, seleccionamos una sección dorsolateral representativa para el protocolo iDISCO para confirmar la segmentación del área del hipocampo (Fig. 3a, b). La sección medía aproximadamente 1,0 × 0,8 × 0,4 cm y se trató previamente con metanol de acuerdo con el protocolo iDISCO22 utilizando un protocolo de inmunotinción modificado. La muestra se enjuagó dos veces con PBS con Triton X-100 al 2% durante 1 h. Incubamos la muestra en solución de permeabilización (PBS con Triton X-100 al 0,2%, durante 30 min) y solución de bloqueo (PBS con Triton X-100 al 0,2%, DMSO al 10% y suero de burro al 6%) durante 1 h. La muestra se incubó con anticuerpos anti-MCH 1:500 en PTwH (PBS, Tween-20 al 0,2 %, heparina al 1 % 10 mg ml-1, azida sódica al 0,2 %) durante 10 días, nutando a 37 °C. Después de 10 días, las muestras se enjuagaron tres veces durante 5 minutos y luego se enjuagaron nuevamente cada pocas horas y se dejaron flotando a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, la muestra se incubó en el anticuerpo secundario, anti-conejo de burro Alexa Fluor 647 Plus (Thermo Fisher Scientific, A32795), 1:250 en PTwH y suero de burro al 3% y azida sódica al 0,2% a 37 °C, nutando. durante 10 días, al abrigo de la luz. Después de la incubación secundaria, la muestra se enjuagó nuevamente en PTwH durante 2 días y se siguió el protocolo de limpieza iDISCO (https://idisco.info/idisco-protocol/update-history/).

Los resultados de histología 3D de limpieza cerebral de iDISCO se utilizaron para confirmar la segmentación del área del hipocampo. El anticuerpo anti-MCH se utilizó para identificar proyecciones orexigénicas dentro de nuestra muestra de hipocampo. Se tomaron imágenes de la muestra utilizando un microscopio de lámina luminosa (UltraMicroscope II, Miltenyi BioTec). Utilizamos la herramienta de sustracción de fondo en Imaris para eliminar la débil señal de autofluorescencia en el tejido no teñido tradicionalmente presente en el canal rojo (647) de las muestras eliminadas por iDISCO. Evaluamos si nuestra muestra de la subregión del hipocampo dorsolateral, definida sobre la base del mayor número de líneas de tractografía probabilísticas, contenía proyecciones que expresaban MCH, un neuropéptido orexigénico producido principalmente en el área de LH. Primero identificamos manualmente la ubicación de toda nuestra muestra en un corte coronal correspondiente en el cerebro plantilla MNI 09c de alta resolución (Datos extendidos, Fig. 9) y luego extrajimos una sección dorsolateral representativa que se superponía con el dlHPC (Fig. 3a). Después del inmunomarcado y la limpieza, la muestra final teñida con MCH se superpuso nuevamente manualmente en el corte coronal correspondiente en el cerebro plantilla MNI de alta resolución y el mapa de probabilidad del hipocampo basado en tractografía de las líneas de corriente del área de LH (Fig. 3b).

El consentimiento de los participantes se obtuvo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Stanford (IRB-35204). Analizamos los datos clínicos y conductuales disponibles de las 34 mujeres propensas a los atracones (es decir, todas las incluidas en los análisis de imágenes), definidas por al menos un episodio semanal de ingesta de grandes cantidades de comida en períodos cortos acompañado de la sensación de pérdida de control sobre la alimentación durante los 6 meses anteriores (cohorte propensa a atracones; edad media = 26 ± 5,6 años; IMC = 27,9 ± 8,5; frecuencia de atracones = 2,7 ± 1,4 episodios por semana)72. El número de episodios de atracones por semana se evaluó mediante el Eating Disorder Examination, una entrevista de diagnóstico estandarizada73. Se utilizaron el Inventario de Depresión de Beck (BDI) y el Inventario de Ansiedad de Beck (BAI) para detectar depresión y ansiedad, respectivamente74,75. Se utilizó la Escala de Dificultades en la Regulación de las Emociones para evaluar el deterioro en la regulación de las emociones76. La cohorte de atracones se dividió en dos subgrupos: (1) delgados (n = 17): IMC < 25 (denominado grupo delgado); (2) sobrepeso/obesidad (n = 17): IMC > 25 (denominado grupo de obesidad/sobrepeso).

El análisis rsRC se realizó en los datos de resonancia magnética funcional en estado de reposo preprocesados ​​de la cohorte propensa a atracones utilizando DPABI/DPARSF v.4.3, que se basa en el mapeo paramétrico estadístico (SPM, v.12, https://www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm)77. Se realizó un enfoque basado en semillas para examinar el rsFC en las 34 mujeres propensas a los atracones incluidos en los análisis de imágenes calculando el rsFC entre la máscara de LH como se define anteriormente y cada subregión del hipocampo identificada por tractografía. Se extrajeron valores de conectividad funcional para todos los participantes y se utilizaron en análisis correlacionales adicionales.

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando Rstudio v.1.2.5042 (Rstudio). Dada la sensibilidad de las métricas derivadas de la resonancia magnética funcional en estado de reposo y la propensión de la resonancia magnética de difusión a distorsiones numéricas relacionadas con la adquisición de datos o el proceso analítico, utilizamos el método de Tukey para eliminar valores atípicos para cada métrica de conectividad. Después de verificar la normalidad, utilizamos la prueba t de Student para comparar rsFC así como la tractografía-CI entre las subregiones del hipocampo y la LH en los grupos con sobrepeso/obesidad y magros. Se identificó y eliminó un valor atípico del grupo de atracones obesos y se identificaron y eliminaron dos valores atípicos del grupo delgado en los análisis de rsFC y de IC estructural en las figuras 4c y 4d (izquierda), respectivamente. Además, identificamos y eliminamos un valor atípico del grupo magro en el análisis de IC en la Fig. 4d (derecha). Se utilizaron las pruebas U de Mann-Whitney para comparar el número corregido de líneas de corriente entre las subregiones de LH y del hipocampo en la cohorte propensa a atracones. Para evaluar el efecto potencial de los factores de confusión en las diferencias de conectividad identificadas entre el grupo obeso y delgado, ajustamos un modelo de regresión logística multivariado para predecir si un participante pertenece al grupo con sobrepeso/obesidad o delgado, incluidas las variables demográficas y de comportamiento disponibles, además de las mediciones de conectividad LH-dlHPC. La lista completa de variables incluía: edad, depresión (BDI), ansiedad (BAI), frecuencia de atracones, alimentación restringida, alimentación emocional y puntuaciones de alimentación impulsadas externamente (de DEBQ), LH – dlHPC – LH rsFC, LH – no dlHPC rsFC, conectividad estructural LH-dlHPC y conectividad estructural LH-no dlHPC. Luego utilizamos la eliminación hacia atrás para identificar qué combinación de variables proporcionaba el mayor poder predictivo con el menor número total de variables explicativas para evitar el sobreajuste (criterio de información de Akaike). Finalmente, se calculó un VIF para evaluar las posibles correlaciones entre variables explicativas; un VIF < 2,5 sugiere una colinealidad insignificante entre las variables78. P <0,05 se consideró estadísticamente significativo para todas las pruebas.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

El conjunto de datos Human Connectome Project 7T S1200 WashU-Minn-Ox HCP está disponible públicamente en línea (http://db.humanconnectome.org/). El autor correspondiente puede obtener datos anónimos más detallados que respalden cualquier otro hallazgo de este estudio, previa solicitud razonable, ya que las instituciones involucradas en este estudio pueden requerir acuerdos de uso de datos, que estaremos encantados de facilitar a los investigadores que estén interesados ​​en replicar (o ampliar). en) nuestros hallazgos. Los datos originales se proporcionan con este documento.

MATLAB (v.2020b), Python (v.3.6), FSL (v.6.0), Herramientas de normalización avanzadas (v.2.1.0), fMRIPrep (v.1.2.3), DPABI/DPARSF (v.4.3) y Se utilizaron SPM (v.12) para los análisis electrofisiológicos y de neuroimagen en este estudio. El código y el método21 utilizados para analizar los potenciales evocados también están disponibles públicamente en GitHub (http://github.com/kaijmiller/crp_scripts). Se utilizó Imaris (v.8.4) para representar imágenes histológicas. Los análisis estadísticos de los resultados de las neuroimágenes se realizaron utilizando Rstudio (v.1.2.5042). No se realizaron nuevos algoritmos ni técnicas de preprocesamiento fuera de los usos previamente publicados de las cajas de herramientas y paquetes de software. El código utilizado para analizar los datos está protegido bajo el número de serie de la USPTO: 63/170.404 y 63/220.432; número de publicación internacional: WO 2022/212891 A1 (fecha de publicación internacional: 6 de octubre de 2022) y, por lo tanto, el autor correspondiente solo puede compartirlo previa solicitud razonable.

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Agradecemos a todos los participantes que participaron en el estudio; A. Feng, EB Lee, R. Shivacharan y JJ Parker por su apoyo en la ejecución del paradigma de incentivos de tareas dulces y grasas y la adquisición de datos de estimulación de pulso único en la Unidad de Monitoreo de Epilepsia; a los miembros del laboratorio Parvizi, entre ellos J. Parvizi, C. Sava-Segal y C. Perry, por su apoyo que permitió la adquisición de datos de electrofisiología en la Unidad de Monitoreo de Epilepsia; H. Huang por su ayuda con el código para el análisis de los potenciales evocados por estimulación humana; los miembros del Departamento de Neuropatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford para la muestra post mortem del hipocampo humano; AM Klawonn por su aportación en la tinción utilizada para identificar proyecciones orexigénicas hipotalámicas en la histología 3D; H. Welch y ZA Onipede por organizar los datos demográficos, clínicos y conductuales de la cohorte de atracones utilizada en este estudio; y Y. Nho, J. Gold, JA Wolf y D. Ojukwu por sus comentarios sobre versiones anteriores de este manuscrito y los análisis de apoyo realizados para este manuscrito. Este trabajo fue apoyado por fondos filantrópicos y de puesta en marcha de neurocirugía de la Universidad de Pensilvania y la Universidad de Stanford, incluido el apoyo de la Fundación John A. Blume y la Fundación William Randolph Hearst otorgada a CHH. La Fundación para la investigación del TOC y la Fundación AE también proporcionaron fondos. otorgado a CHH La recopilación y el análisis de datos fueron financiados por subvenciones del Instituto Nacional de Salud otorgadas a CHH (R01 MH124760), CB (K23 MH106794) y JAM (R01 NS095985) y subvenciones otorgadas a AL del Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá (40306) y los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (41916).

Estos autores contribuyeron igualmente: Daniel AN Barbosa, Sandra Gattas

Departamento de Neurocirugía, Facultad de Medicina Perelman, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA, EE. UU.

Daniel AN Barbosa y Casey H. Halpern

Departamento de Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación, Universidad de California, Irvine, Irvine, CA, EE. UU.

Sandra Gattas

Departamento de Anestesiología, Medicina Perioperatoria y del Dolor, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, CA, EE. UU.

Juliana S. Salgado y Boris D. Heifets

Departamento de Neurocirugía, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, CA, EE. UU.

Fiene Marie Kuijper, Allan R. Wang, Yuhao Huang y Bina Kakusa

Universidad Paris Cité, París, Francia

Marie Kuijper

Asistencia pública de los hospitales de París, París, Francia

Marie Kuijper

Departamento de Radiología, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, CA, EE. UU.

Christoph Leuze y Jennifer A. McNab

Centro Canadiense de Neurociencia del Comportamiento, Universidad de Lethbridge, Lethbridge, Alberta, Canadá

Artur Luczak

Departamento de Medicina Militar y de Emergencia, Universidad de Servicios Uniformados, Bethesda, MD, EE. UU.

Pablo Rapp

Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, CA, EE. UU.

Robert C. Malenka, Boris D. Heifets y Cara Bohon

Laboratorio Nancy Pritzker, Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, CA, EE. UU.

Robert C. Malenka

Departamento de Fisiología e Ingeniería Biomédica, Mayo Clinic, Rochester, MN, EE. UU.

Dora Hermes

Departamento de Neurocirugía, Mayo Clinic, Rochester, MN, EE. UU.

Kai J. Miller

Departamento de Cirugía, Centro Médico de Asuntos de Veteranos Cabo Michael J. Crescenz, Filadelfia, PA, EE. UU.

Casey H. Halpern

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CHH, CB, BK, YH, JSS, FMK, SG y DANB hicieron contribuciones sustanciales a la conceptualización y metodología del trabajo. DANB, SG, JSS, FMK, ARW, YH, BK, AL, DH, KJM y BH contribuyeron a la curación de datos y al análisis formal. AL y PR asesoraron sobre los análisis iEEG. Todos los autores contribuyeron a escribir el borrador original y brindaron aportes sustanciales para la revisión y edición del manuscrito. Todos los autores aprobaron y aceptaron ser personalmente responsables de la versión enviada.

Correspondencia a Casey H. Halpern.

CHH recibe honorarios por consultoría y conferencias de Boston Scientific e Insightec. CHH, DANB, SG e YH tienen patentes propiedad de la Universidad de Stanford relacionadas con la detección y estimulación cerebral para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos: número de serie de USPTO: 63/170,404 y 63/220,432; número de publicación internacional: WO 2022/212891 A1 (fecha de publicación internacional: 6 de octubre de 2022). CHH, DANB y JAM tienen patentes relacionadas con el uso de tractografía para estimulación cerebral basada en circuitos: número de serie de USPTO: 63/210,472; número de publicación internacional: WO 2022/266000 (fecha de publicación internacional: 22 de diciembre de 2022). PR declara que las opiniones y afirmaciones contenidas en este manuscrito no reflejan necesariamente la política o posición oficial de la Universidad de Servicios Uniformados, el Departamento de Defensa o la Fundación Henry M. Jackson para el Avance de la Medicina Militar. BDH forma parte de los consejos asesores científicos de Osmind y Journey Clinical y es consultor de Clairvoyant Therapeutics y Vine Ventures. Los demás autores no declaran tener intereses en conflicto.

Nature agradece a Alain Dagher, Scott E. Kanoski y los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Número de prueba utilizado como medida representativa de las expectativas de una solución dulce y grasa. (A) Potencia del grupo representada en función del número de pruebas en la tarea (arriba: potencia de prueba individual, abajo: datos suavizados promediando 3 valores de prueba consecutivos). (B) Potencia de grupo en las primeras 20 pruebas versus las últimas 20 de la tarea para las condiciones neutral (arriba) y dulce-grasa (abajo). Tenga en cuenta que los últimos 20 ensayos tuvieron un poder de grupo significativamente mayor en comparación con los primeros 20 ensayos para la condición de grasa dulce (p = 0,014, prueba de permutación unilateral y no pareada), pero no para la condición de sabor neutro (p = 0,198). NS. = no significativo, * = p < 0,05, las barras de error representan el error estándar de la media en los ensayos agrupados.

Trazas de tiempo de potencia de puntuación z media de 4 a 6 Hz en los sitios del hipocampo dlHPC (trazas izquierdas) y no dlHPC (trazas derechas), respectivamente. El intervalo de tiempo mostrado incluye el período previo a la señal (-1,5 a 0 s), presentación de la señal (0-1 s), cruz de fijación (1-3 s), administración de solución (3-5 s), cruz de fijación (5- 6 s), y una parte de la duración restante de la fase de recepción/consumación de la solución (6–7,5 s). Tenga en cuenta que el aumento de potencia de 4 a 6 Hz para la solución de grasa dulce es específico de los contactos dorsolaterales durante la presentación de señales y la administración de la solución.

Datos fuente

(A) Espectrogramas de diferencia normalizados con puntuación Z entre los elementos de grasa dulce menos los de sabor neutro en el paradigma de incentivo de grasa dulce. Tenga en cuenta que esta es una repetición de la Fig. 1c incluida aquí como referencia. (B, izquierda, C) Espectrogramas de diferencia normalizados de puntuación Z entre los elementos de grasa dulce menos los de sabor neutro en el paradigma de incentivo de grasa dulce en las áreas de control occipital (B) y temporal media (C). (B, derecha) Espectrogramas para artículos de sabor neutro (arriba) y de grasa dulce (abajo), que se muestran por separado para cada artículo.

(A) Espectrogramas de diferencia normalizados de puntuación Z (grasa dulce - elemento de sabor neutro) en el hipocampo no dorsolateral (no dlHPC) antes (espectrograma izquierdo) y después de la corrección (espectrograma derecho) para comparaciones múltiples. La barra de color indica la diferencia de potencia media de la puntuación z (utilizando canales agrupados como observaciones) entre las dos condiciones en comparación con una distribución nula. Los grupos delineados (espectrograma izquierdo) reflejan importantes vóxeles de tiempo-frecuencia contiguos (p <0,05, prueba de permutación basada en grupos de dos caras, 1000 permutaciones) antes de la corrección para comparaciones múltiples. El mapa de umbral muestra un grupo de tiempo-frecuencia significativo (~ 7–12 Hz) después de la corrección para comparaciones múltiples utilizando el tamaño del grupo (ver métodos). Obsérvese la ausencia de un grupo centrado en ~4–6 Hz en el mapa con umbral. (B) Trazas de tiempo de potencia de puntuación z media de 7 a 12 Hz en los sitios del hipocampo dlHPC (trazas izquierdas) y no dlHPC (trazas derechas), respectivamente. El tiempo 0 indica presentación de señal. Tenga en cuenta que, si bien se recluta potencia de 7 a 12 Hz en ambas subregiones, la especificidad de la condición del agua en este rango de frecuencia solo se observa en no dlHPC.

Trazas de tiempo de potencia de puntuación z media de 7 a 12 Hz en los sitios del hipocampo dlHPC (trazas izquierdas) y no dlHPC (trazas derechas), respectivamente. El intervalo de tiempo mostrado incluye el período previo a la señal (-1,5 a 0 s), presentación de la señal (0-1 s), cruz de fijación (1-3 s), administración de solución (3-5 s), cruz de fijación (5- 6 s), y una parte de la duración restante de la fase de recepción/consumación de la solución (6–7,5 s). Tenga en cuenta que el aumento de potencia de 7 a 12 Hz para la solución de agua es específico de los contactos no dorsolaterales durante el período de fijación posterior a la señal.

(A) espectrogramas de diferencia normalizados de puntuación z entre los elementos de grasa dulce menos los de sabor neutro en el paradigma de incentivo de grasa dulce. Tenga en cuenta que esta es una repetición de la Fig. 1c incluida aquí como referencia. (BC) espectrogramas de diferencia normalizados de puntuación z en la tarea de Retraso de Incentivo Monetario (MID; ver Fig. S1B), que proporcionaron dos contrastes diferentes: anticipación de pérdida monetaria menos anticipación de pérdida 0 (B) y anticipación de ganancia monetaria menos anticipación de ganancia 0 (C). La normalización de la potencia espectral para la tarea MID se realizó como se describe para el paradigma del incentivo dulce y graso. Tenga en cuenta que el grupo de energía de baja frecuencia es específico de la señal de grasa dulce y no es provocado por otras señales visuales asociadas con la anticipación de la recompensa en el dominio sin alimentación (contraste de pérdida versus 0 pérdida y contraste de ganancia versus 0 ganancia). .

(A) Trazas de tiempo de potencia de 4 a 6 Hz para artículos con grasa dulce y sabor neutro en el paradigma de incentivo de grasa dulce. Tenga en cuenta que esta es una repetición de la figura 2 de datos ampliados, que se incluye aquí como referencia. (B) Trazas de tiempo de potencia de 4 a 6 Hz para pruebas de ganancia y pérdida monetaria en el paradigma MID. (C) Trazas de tiempo de potencia de 4 a 6 Hz para las señales de ganancia y pérdida contrastadas con sus correspondientes señales de ganancia 0 (magenta) y pérdida 0 (cian), respectivamente. El intervalo de tiempo que se muestra para la tarea MID incluye el período previo a la señal (−1,5 a 0 s), presentación de la señal (0 a 2 s), cruz de fijación (2 a 4 s), objetivo de presión de botón (~0,350 s dentro de un Intervalo de 4 a 6 s) y una parte de la entrega de retroalimentación (6 a 7,5 s). Tenga en cuenta que el aumento de potencia de 4 a 6 Hz es específico del contraste dulce-graso versus sabor neutro.

(A) espectrogramas de diferencia normalizados de puntuación z entre los elementos de grasa dulce menos los de sabor neutro en el paradigma de incentivo de grasa dulce. Tenga en cuenta que esta es una repetición de la figura 4a de datos ampliados incluida aquí como referencia. (BC) espectrogramas de diferencia normalizados de puntuación z en la tarea de Retraso de Incentivo Monetario (MID; ver Fig. S1B), que proporcionaron dos contrastes diferentes: anticipación de pérdida monetaria menos anticipación de pérdida 0 (B) y anticipación de ganancia monetaria menos anticipación de ganancia 0 (C). Tenga en cuenta que las dos tareas reclutan diferentes perfiles espectrales en el no dlHPC, que también difieren de los perfiles espectrales inducidos por la tarea en el dlHPC (una doble disociación).

Localización manual de la muestra post mortem del hipocampo en un corte coronal de la plantilla cerebral MNI 09c.

(A) No se encontraron diferencias significativas en LH-no-dlHPC rsFC, LH-amígdala rsFC, LH-hipocampo completo o LH-corteza motora rsFC en personas con sobrepeso/obesidad en comparación con el grupo delgado (prueba t, bilateral, no ajustada ). (B) No se encontraron diferencias significativas en el IC estructural LH-no-dlHPC y LH-hipocampo completo en el grupo con sobrepeso/obesidad en comparación con el grupo delgado (prueba t, bilateral, sin corregir). NS. = no significativo.

Datos fuente

Higos suplementarios. 1–4.

Tablas complementarias 1 a 4.

Localización y visualización de muestras de histología 3D dlHPC. Visualización animada en 3D de la Fig. 3.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado a los autores originales y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Barbosa, DAN, Gattas, S., Salgado, JS et al. Una subred orexigénica dentro del hipocampo humano. Naturaleza (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06459-w

Descargar cita

Recibido: 31 de enero de 2022

Aceptado: 20 de julio de 2023

Publicado: 30 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06459-w

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